什么是美国FDA定义的植物药?

2004年，美国FDA发布了《植物药开发工业指南》，首次明确了“植物药 (botanical drug)” 的概念。植物药的概念涵盖植物、植物提取物、藻类、真菌或其他自然来源中提取的治疗材料，可来自单一或多种混合植物。FDA将这些成分的集体组合视为植物产品的活性药物成分 (API)。在植物药制备过程中，原则上不得提纯、富集或去除任何单体化合物，除非是为达到药效的必要步骤，需要与FDA商榷。在植物药的FDA申报过程中，FDA不要求明确植物产品的活性成分，也无需提供其治病机理的详细说明，尽管FDA鼓励申报企业尽力去实施。植物新药的申报渠道是与其他FDA新药申报渠道，如小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗，平等且平行的。

中药国际产业发展的契机

用传统中药煎煮过程来制备的中成药符合美国FDA植物药的定义。植物药申报过程中“无需明确活性成分，也不必提供作用机理”的宽限移除了中药申报美国处方药中最大的障碍。而且“无需明确活性成分”这一条还在实际操作中起到了类似于“专利”的保护效果，而且作为商业机密又不过期。从来没有在FDA申报过的中成药都可以进行植物药申报。

植物药是FDA定义的一种申报渠道。一旦植物处方药上市，其外表形式通常是胶囊或片剂，与化学药没有区别。医生、病人、医保公司关心的只是药品的适应症、安全性、价格，和服用方法。至于药品里面是化学药，生物药，还是植物药，不是要被考虑的因素。

中药的最显著特点在于其安全性：

美国FDA一期临床主要在健康人体上进行，用以评估药物的安全性和毒理效应。截至目前，中成药一期临床申报尚未出现失败的先例。
美国FDA二期临床是在病患身上进行，评估药物的安全性、毒理效应、以及最佳剂量。目前中成药二期临床申报也没有失败的先例。
美国FDA三期临床则是在大规模病人群体里进行安全性和统计学显著的药效研究。只要中药确实有效, 过这一关也不难。

通过从草药中提纯单一分子来制药要走小分子化学制药的申报渠道，需要研究单一分子的治病机理，增加了研发难度。此外，提纯的单分子是否能够保持原草药的疗效也不能被确保，增加了药物开发的风险。相比之下，不需要提纯单一分子而是采用中药混合体 (中成药) 来申报植物新药是一种比从草药中提纯单一分子申报化学药更为有效的美国新药研发方式。中成药具备在美国FDA进行新药申报的资格和优势。

问题 & 解答

在2020年的时候大家还在说美国只批准了2个植物药，2024年初这个数目已经达到8个。最近的一个批准上市的植物药是在2023年底被批准的，一个从菠萝植物茎中提取的蛋白水解酶的混合物，用于水解烧伤伤口的痂皮而不破坏周围的活性组织。

一般而言，制药过程通常需要持续投入十几年的时间和资金。有充分的思想，资金，和人才准备的企业才能熬过这漫长耗资的美国新药申报过程。中药企业中美国植物药申报做的最前面的是天士力的丹参滴丸：第一个临床三期已经完成并有统计显著的疗效。现在正在做最后一个临床三期，如果也达到统计显著的疗效就可以被批准上市了。预计丹参滴丸的美国销售额将达到美元50亿/年。

植物药指南于2004年底定版，2005年发布。由于美国本土的大型国际化学药厂没有草药的文化和专业知识，西方制药界对该指南的内涵和意义并不熟悉，也不关心。直到大约2010年后，美国以外的草药企业才陆续开始关注并尝试进行植物药的申报。经过这些年的发展来到了研发的后期：在临床一期的有400多个，在二期的有100多个，在三期的有40多个。植物药行业将很快迎来产品被批准上市的高峰。
是否要将中药申报至美国市场成为处方新药是企业自己的商业行为，需要考虑自身产品的特性、时间的投入、资金的需求、人才的配置、企业的战略方向等诸多因素，并平衡对利润追求的热情以及对风险承受的能力。美国植物药协会所能做的只是提供参考意见，相信企业会做出符合自身最佳利益的决策。一旦企业自己选择进行植物药的美国申报，协会的专家团队能够帮助企业实现这一目标。

从商业角度来看，中药企业并不需要投入十多年的时间和资金来进行植物药申报。它们可以采用化学药企的国际合作开发模式，先在研发阶段将申报产品推进到一期临床（2年）或二期临床（5年），然后通过授权将产品转让给国际大制药公司进行进一步开发，以实现短期内的盈利。中药企业可以通过多轮的研发和转让循环，在短期内实现盈利并积累资金。

美国处方药销售额平均达到每年几亿到十几亿美元。将产品从国内的中成药提升为美国的处方药，尽管需要几千万美元的投入，但可以换取每年十几亿美元的销售，从而增加企业本身的市值。这对于实力雄厚的企业和投资人来说，是一种具有吸引力的商业模式。

国际大药厂有十几个产品同时在FDA申报的不同阶段，拥有自己的申报团队是一种高效的组织方式。对于只有一个或两个产品在申报阶段的企业来说，建设自己的申报团队既不高效，还容易受到人才限制，任何团队成员的离职都可能影响申报进度，甚至影响最终成败。制药是一个庞大而复杂的过程，各方分工协作、分段作业才能在整个系统上实现高效集成。
从植物中提取化学分子单体不一定能保证原有草药的药效，给药物开发带来不确定性。相比之下，选择已知安全有效的中成药来开发美国植物新药具有更大的把握。同时植物药申报不需要花费时间和精力去筛选小分子，也不需要去研究药物的治病机理和寻找活性单体，从而节省了植物新药开发的时间和资金成本。用中成药去申报植物新药是一种省时，省力，且成功率高的美国新药研发途径。

细胞治疗和基因质量药品价格昂贵，病人群体小，进入医保有难度，病人自掏腰包部分高，药品市场小。草药开发资源丰富，生产成本合理，一旦达到市场上成为植物处方药具有强大的竞争优势。
由于植物药最终是在市场上与已有的化学药竞争，因此在植物药申报之初就要选对药品的适应症。

中成药申报植物药的适应症要突破中医的概念。此外，在选择适应症时，应避免化学药已经能够充分治疗的疾病领域，而选择化学药尚未能有效对疾病进行治疗的领域。最后，选择适应症时要选择病人群体较大的病症，为市场做准备。药品和药企的市场价值取决于药品的市场销售，而市场销售则取决于适应症的选择。因此，适应症的选择直接影响着是否能中途将产品授权转让给大药厂去继续开发、转让收入的多少、以及药品的市值。选择具备全程各领域专业人士的申报伙伴是成功的关键。美国植物药协会的专家团队是您最佳的选择。
古典中医著作中记载的经典中药方不受知识产权归属的限制。美国FDA的职责范围是审查申报产品的科学数据。中成药产品的产权归属是申报企业自己要考虑的商业操作问题。
小分子化学药物和大分子生物药通常采用在前期、一期、或二期阶段进行国际合作的授权转让的商业模式，以完成从产品初步研发到上市的整个过程，这一商业模式已经相当成熟。

相对而言，基因治疗药和细胞治疗药的发展历史不及大小分子药物，而植物药的历史则更为短暂。尽管植物药的历史相对较短，转让案例也少，但其优势在于许多中成药在申报开始前就已经在实际生活中长期使用了，有着大量实际治疗效果的记录。

接手公司之所以愿意出资接受转让产品是他们预计到产品通过临床三期试验的可能性大，且上市销售额高，市场竞争可以接受。虽然中成药在日常生活中的治疗效果记录可能没有临床实验数据严谨，并不能被FDA完全接受作为审批准的数据，但这些实际治疗效果的记录在授权转让的商业谈判中可以起到作用，增加接手公司对产品的信心。

相较于没有实际治疗效果记录的化学新药的转让，植物药的授权转让应该更容易实现。
可以。但在美国营养品标签不能提及适应症、人体部位或具体疾病；只能笼统地宣称可以提高健康水平、增强免疫力等。任何在标签上提及适应症的行为都违反了FDA的规定，一经发现将导致产品被没收、销售方被罚款、吊销执照以及公司关闭等惩罚。由于成千上万种营养品的标签雷同，市场竞争异常激烈。将中成药引入美国作为营养品是商业运作上的一种选择，但市场回报没有保障。
中成药目前还没有进入到美国处方药市场上的先例。天士力的单参滴丸在美国的申报通过了临床前期，临床一期，临床二期，一个临床三期通过，第二个三期结果没有达到统计显著。美国FDA要求要有2个临床三期达到统计显著才能批准药品上市。单参滴丸只要再补做一个达到疗效统计显著的三期临床就可以上市了。预计单参滴丸美国销售额为每年20亿美元。

丹参滴丸的美国FDA植物药申报完成和通过了临床前期，临床1期，临床2期，和1个临床3期，所以天士力的丹参滴丸案例恰恰展示了中成药在美国FDA申报过程中的全部流程的可行性，说明中成药做植物药这条道路是畅通的。同样，化学药有很多失败的案例；化学药失败的案例是产品的问题，与申报途径是否可行无关。

至于单参滴丸做植物药的时间和成本，那是公司运作上的考量，与中成药申报植物药的可行性无关。
美国FDA在审批申报时只会提出问题，要求企业去解答，不会因为资料不足拒绝申报。什么时候FDA的提问被完全解答和FDA的要求被完全满足，什么时候申报就可以继续推进。选择有经验的申报团队会大大减少甚至避免FDA的提问。

在最初阶段专家组给出申报策略时接触的多是企业提供的报告和综述，没有接触到产品的原始数据。在合作项目开始以后，企业提交原始数据给专家组来制作申报文件包。申报文件包做好以后提交给FDA时需要附上原始数据。FDA在审阅申报文件包的时候会有各种问题。有些问题比较容易解决，比如要求描述清楚一点等。有些问题可能是申报团队方法上的问题，那调整申报内容和格式以后就可以了，一般几天就解决的问题。如果FDA的问题是针对实验设计和原始数据的，只要实验设计合理原始数据完整真实，也可以圆满回答FDA的提问。申报费用包含多次调整申报文件包的内容并递送FDA。所以专家组申报服务本身不会让申报失败。申报不成功的唯一原因是实验的设计和原始数据无法解答FDA的所有提问。

ABDA-中文

【意义】美国处方药市场庞大，许多疾病无法完全依靠化学药物治疗。因此，中成药在美国申报为植物药具有巨大前景，能够将国内草药转化为以美元计价的国际资产，并在未来上市后获得丰厚的美元收益。中药的国际化不仅提升了企业价值，也有助于推动整个行业的发展。

【中国现状】目前国内中成药在美国申报植物药的部分公开信息如下 :

【简介】美国植物药协会是美国国税局注册认证的，符合501(c)(3)条款的国际非营利机构，致力于通过美国FDA植物药指南设定的植物药申报渠道将丰富的草药资源开发成为药品到美国处方药市场上。美国植物药协会积极与企业和研究机构合作，通过美国FDA植物药指南的规定，申报中药成为植物新药进入美国处方药市场，共同推动中药国际产业的发展。

【优势】

植物药是一个新兴领域；美国医药市场全球最大，占美国GDP的20%。全球各国的制药企业都争取进入美国药品市场。植物药是由美国FDA定义和管辖的，所以植物药的市场在美国。
美国植物药协会是该领域里目前最据优势的单位。我们的“申报与临床服务”专家组已为美国、以色列、法国、加拿大、德国、中国等国家的草药企业在美国FDA成功申报了数十种植物药，获得FDA批件，具有植物药申报领先的经验和优势。
我们的申报专家都在美国，骨干为西人；有与国内企业对接的华人项目专员。我们的团队以敬业和专业精神执行申报项目，全程衣领陪伴，直至获得FDA的最终决策
在申报过程中我们的专家们设计过很多临床前实验，并与长期合作的国际实验室合作完成；同时，我们也设计了众多一期和二期临床实验，并与专业临床公司合作实施。这种分工合作的模式极大地满足了FDA对申报各环节的严格要求，使我们在美国FDA植物药申报领域没有失败的先例。
协会同时为服务企业和产品提供在美国的服务，包括战略合作的促成授权转让的实现
协会网页上发布的新闻会被谷歌搜索引擎收列作为谷歌新闻全球投送。

【案例】与协会目前有合作项目的企业多数为美国，欧洲，以色列，南美，和韩国药企向美国FDA申报植物处方药。中国企业有少数。服务范围有植物药美国申报，有为美国企业提供植物原料药和成品药的生产。合作过的部分企业有：

美国植物药协会

企业

国内产品名称

美国产品名称

适应症

现状

暂不能公布

尿蛋白；肾病综合征

2024年2月国内企业与协会签约合作，并将以前在国内做的临床前期，1，2期临床数据移交给协会专家。专家组用了8个月时间翻译整理成美国FDA植物药IND申报材料，在美国申请直接进入美国FDA植物药临床二期a。10月提交，11月已获得FDA回复。在FDA回复中，FDA没有对前期实验，国内的1&2期临床提出异议，也没有拒绝我们直接进入美国二期a临床的要求。只是对原料药和产品生产工艺的质量控制问了4个问题，要求提供说明和数据。我们和国内企业在积极准备回复中。

天士力

复方丹参滴丸

Dantonic Capsule T89

心绞痛

一个三期临床通过; 正在做另外一个三期临床来复制统计显著的疗效

北大维信

血脂康胶囊

Xuezhikang (XAK)

高脂血症

二期完成

康莱特药业

康莱特注射液

Kanglaite Injection

胰腺癌

进入三期

和记黄埔

HMPL-04

暂无信息

克罗恩病，溃疡性结肠炎

三期临床中

华颐药业

威麦宁胶囊

暂无信息

肺癌

准免一期临床，可以直接开始二期临床

康莱特药业

康莱特注软膏

暂无信息

前列腺癌

二期完成

杏林科技

杏灵颗粒

暂无信息

冠心病，心绞痛

准免一期临床，直接可以开始二期临床

康缘药业

桂枝茯苓胶囊

暂无信息

原发性痛经

二期完成

以岭药业

莲花清温胶囊

暂无信息

流行性感冒属热毒袭肺证

二期中

现代中医

扶正化瘀片

FuZhen HuaYu

肝纤维化

二期完成

向美国食品药品监督管理局（FDA）申报新药审批，必须完成临床前实验。临床前实验通常包括以下几个方面：

实验目的：

评估新药的安全性档案。

了解药物的药代动力学和药效学。

研究不同剂量下的药物毒性。

确定可能的不良反应和治疗指数（有效剂量与毒性剂量的比值）。

研究类型：

体外研究：在生物体外的控制环境中进行的测试，如在培养皿或试管中进行，以研究药物的性质。

体内研究：涉及动物测试，以收集药物安全性和有效性的数据。

动物测试：

根据动物的生理反应与人类的相似性选择动物种类。

进行急性毒性、亚慢性毒性（重复剂量的短期研究）和慢性毒性（长期研究）的测试。

可能进行特殊研究，包括致癌性（引起癌症的潜力）、生殖和发展毒性以及基因毒性（DNA损伤潜力）。

安全药理学：这些研究旨在识别对人类潜在的风险，重点关注重要的器官系统，如中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。

ADME研究（吸收、分布、代谢和排泄）：为了了解药物在体内的处理过程，这些研究分析药物是如何被吸收、在体内如何分布、如何被代谢（分解）以及如何被排泄。

剂量确定：这些研究有助于确定人类试验的起始剂量和最佳给药途径。

法规遵从性：所有临床前测试都必须符合FDA的良好实验室规范（GLP）规定，以确保数据的质量和完整性。但有些临床前实验是可以豁免这一个要求的。动物福利是一个重要的考虑因素，必须遵循伦理指导原则。使用动物只有在潜在利益大于伦理顾虑时才是合理的，而且在没有其他方法可以获得必要数据时。

在完成临床前实验以后，申办者可以向FDA提交新药调查申请（IND），请求开始对人类进行临床试验。如果IND获批，则可以开始人体的临床试验：

第一阶段的人体临床试验（一期临床），用少量的人类志愿者进行。

如果一期临床成功，进行二期临床，在少量病人身体上测安全性和有效性

如果二期临床成功，进行三期临床，在大量病人身体上测统计显著的安全性和有效性
A：预案pre-IND

专家组阅览企业提供的全部资料

专家组制作预案pre-IND文件包

专家组向FDA提交预案pre-IND文件包

专家组收到FDA对预案pre-IND的意见信；专家组分析解释FDA的观点，制定满足FDA提出要求的对策。

B：补充FDA要求

FDA对申报材料里的信息要求更多细节，由企业提供细节，专家组整合到申报材料里

有些企业委托体三方实验室做的实验可能时间太久远，或者设计有缺陷，或者实验室资质不够，FDA会提出对具体临床前实验的不同意见或要求补做某些临床前实验，由专家组设计出能满足FDA要求的新实验，并提供长期合作的有良好信誉和FDA承认的实验室供企业参考。

C：正式新药申报IND
专家组将补充材料和实验数据与预案pre-IND内容合并，提升为新药正式申报IND，提交FDA。新药正式申报IND是一项全面而复杂的提交，需要仔细准备和文件记录，以确保实验性药物可以在FDA监管下安全地进行人体临床试验。FDA会审查IND申请，以评估药物的安全性和有效性，并确定是否可以进行临床试验。正式申报IND文件包格式需要专门软件处理，内容要求比预案pre-IND更多，主要包括如下工作：

审阅提供的数据和文件

目录：包含IND申请中包含的各个部分和文件的全面列表。

第一模块 - 行政信息：

FDA 表格1：该表格提供了有关赞助者和药物的基本行政信息。

FDA 表格2：如果适用，此表格用于请求豁免或推迟某些监管要求。

第二模块 - 申报综述：

质量综述（QOS）：提供了有关药物的制造和质量控制的概述。

非临床综述：总结了临床前研究的结果。

临床综述：提供了拟议临床试验的概述，包括试验方案和研究设计。

第三模块 - 质量：化学、制造和质量控制（CMC）信息：有关药物成分、制造过程和质量控制的详细信息。

第四模块 - 非临床研究报告：详细报告临床前（动物）研究的结果，包括药理学、毒理学和其他相关数据。

第五模块 - 以往人体临床研究报告：详细报告以前进行的任何与试验性药物相关的人体临床试验，包括符合ICH E3 格式的临床实验报告

临床实验计划书

病人同意授权书

研究者手册

文献参考资料：相关科学文献和参考资料的列表。

监管行政信息：如有必要，包括额外的行政信息和监管表格。

授权信函：如果申请依赖于其他方生成的数据（例如，合同研究机构），可能会包括授权信函或交叉引用信函。

环境影响报告（EIS）：某些生物制品和放射性药物需要。

标签：药物的草案标签信息，包括拟议的包装说明、患者信息和容器标签。

申报文件包电子排版，发行，校对，和提交软件系统

D: 如果企业没有什么数据，我们可以作为长期合作伙伴，帮助企业设计和策划植物药申报需要的临床前试验

E: 如果实验数据和材料完整，充足且规范，可以直接做正式新药申报IND。一般IND批准就可以开始临床一期实验。但如果企业已经做过正规的临床一期实验，有可能向美国FDA申请免除临床一期要求，而直接开始美国FDA申报的临床二期。

如果FDA认为申报的IND可接受，FDA会向企业发出开启临床试验的许可，企业可以在FDA监督下启动临床试验。
美国FDA在审批时只会提出问题，要求企业去解答，不会因为资料不足拒绝申报。什么时候FDA的提问被完全解答和FDA的要求被完全满足，什么时候申报就可以继续推进，也没有时间限制。选择有经验的申报团队会大大减少甚至避免FDA的提问。

在最初阶段专家组给出申报策略时接触的多是企业提供的报告和综述，没有接触到产品的原始数据。在合作项目开始以后，企业提交原始数据给专家组来制作申报文件包。申报文件包做好以后提交给FDA时需要附上原始数据。FDA在审阅申报文件包的时候会有各种问题。有些问题比较容易解决，比如要求产品和生产工艺描述清楚一点等。有些问题可能是申报团队方法上的问题，那调整申报内容和格式以后就可以了，一般几天就解决的问题。如果FDA的问题是针对实验设计和原始数据的，只要实验设计合理原始数据完整真实，也可以圆满回答FDA的提问。申报费用包含多次调整申报文件包的内容并递送FDA。所以专家组申报服务本身不会让申报失败。申报不成功的唯一原因是实验的设计和原始数据无法解答FDA的所有提问。只要产品安全有效，所以提问都可以提供补充数据来解决。
在美国FDA获批的处方药会被不管是政府的还是私营的医疗保险公司覆盖。病人本身不能直接买，必须有医生处方和保险覆盖才能拿到药。一般来说病人自己付的药费少，从几块钱到几十块不等；其余部分都是医保覆盖。所以，经美国FDA批准上市的处方药就是可以向每年占美国GDP近20%的医疗市场进军，潜力很大。处方药平均年销售额在3亿美元。

由于终端潜力巨大，申报的产品即便还没有上到市场上，但在取得FDA进入人体临床试验的批准以后就开始具备以美元计价的估值。企业可以自己注资完成临床一期，也可以将产品授权转让国际大公司去完成后面的人体临床试验。

如果国际大药厂接盘，大公司会支付一笔现金给企业（大概是总投入的3～5倍，看是在临床一期还是二期，哪个适应症），加未来产品上市销售的一个%。